Fajar


 Breaking News

Optogenetik, Terapi Genetik nan Futuristik

Dito Anurogo Dokter Digital, S-2 IKD Biomedis FK UGM, Penulis 19 Buku

Di masa depan, cahaya berpotensi digunakan sebagai terapi. Optogenetik adalah konstelasi optik, genetik, dan bioteknologi, memadukan aplikasi genetik dengan optik untuk mempelajari dan mengatur fungsi sekelompok sel-sel dengan cahaya. Gen-gen sensitif cahaya misalnya channelrhodopsin-2 (ChR2) dan halorhodopsin (NpHR) menghasilkan aliran ion intraseluler selama iluminasi optik. Lalu, neuron-neuron berubah akibat depolarisasi/hiperpolarisasi membran.

Meskipun pondasi dasarnya neurosains, optogenetik berpotensi diterapkan di pelbagai bidang, seperti: neuropsikokardionkologi (neurologi, psikiatri, onkologi, kardiologi). Di neuropsikiatri, optogenetik untuk memahami sirkuit otak terkait gejala penderita autisme, bipolar, skizofrenia, epilepsi, dan parkinson.

Salah satu potret klinis gangguan neuropsikiatri adalah perubahan fungsi komunikasi di antara sirkuit sistem persarafan. Melalui optogenetik, terkuak misteri disfungsi-fungsi sirkuit neuron.

Selama ini, intervensi farmakologis yang dikembangkan peneliti melalui identifikasi target-reseptor obat yang mampu merektifikasi disfungsi sistem persarafan belum menunjukkan hasil maksimal. Hal ini memerlukan pendekatan solutif. Salah satunya DBS [Deep Brain Stimulation], untuk mengidentifikasi disfungsi sirkuit saraf. Sayangnya, DBS memiliki keterbatasan. Stimulasi elektrik memengaruhi baik neuron maupun serabut saraf di lintasan, sehingga lokasi spasial sel-sel yang terganggu sulit diprediksi. Target tipe-tipe sel spesifik di otak heterogen sehingga tidak memungkinkan.

Konsekuensi fungsional stimulasi elektrik seringkali tidak jelas, menyebabkan eksitasi, inhibisi, atau keduanya, sehingga membatasi pemahaman mekanisme neurobiologis.

Optogenetik mampu mengatasi problematika ini melalui manipulasi bidireksional aktivitas neuron dengan presisi anatomis, temporal, dan genetis.

Keuntungan
Kemampuan mengendalikan ekspresi gen penting untuk memahami sistem biologis dan aplikasi seputar terapi gen hingga teknik metabolisme. Cahaya menawarkan beberapa keuntungan lebih daripada ligand konvensional, seperti protein-protein atau molekul-molekul kecil untuk regulasi ekspresi gen. Pertama, cahaya tidak terdifusi seperti molekul-molekul kecil, sehingga mudah untuk mengendalikan ekspresi gen di dalam sel. Kedua, penambahan-pembuangan molekul-molekul memerlukan waktu, yang merumitkan regulasi gen. Ketiga, cahaya tidak berinterferensi dengan ligand seluler di sel-sel mamalia dan nontoksik bagi sel-sel. Keempat, cahaya bersifat orthogonal sehingga noninvasif. Kelima, cahaya menawarkan resolusi spasial-temporal untuk manipulasi proses biologis di sel-sel hidup dan organisme.

Inilah dasar dikembangkan optogenetik. Peralatan optogenetik memungkinkan peneliti mendefinisikan secara tepat sel-sel mana saja yang dimanipulasi, secara langsung mampu mempertontonkan bagaimana molekul-molekul spesifik atau sel-sel tertentu berkontribusi terhadap jaringan seluler yang kompleks, juga terhadap fungsi organ-organ atau perilaku organisme.

Mekanisme
Optogenetik diperkenalkan pertama kali awal 1970-an. Kanal ion bakteriorodopsin dijumpai di membran plasma Halobacterium halobium, mengalami perubahan konformasional sebagai respons absorpsi cahaya dari panjang gelombang spesifik, menghasilkan aliran proton.

Efluks ion-ion ini menghasilkan gradien transmembran pendukung kehidupan, dan potensial elektrik yang digunakan sel-sel bakteri di dalam sintesis adenosine 5'-triphosphate.

Tahun 2004, ilmuwan berhasil menginkorporasikan kanal proton (channelrhodopsin-1) dan kanal kation (channelrhodopsin-2) ke neuron mamalia.

Mekanisme kerja optogenetik dipengaruhi oleh metode target genetik, biomolekul sensitif cahaya yang digunakan, dan peralatan iluminasi. Prinsip target genetik adalah saat kontrol optik sangat kuat, kekuatan optogenetik secara tipikal berasal dari kemampuannya membatasi manipulasi tipe-tipe sel tertentu.

Biomolekul sensitif cahaya untuk studi optogenetik berupa: rodopsin/kofaktor retina [berupa: rodopsin vertebrata, archaerhodopsin, channelrhodopsin, halorhodopsin], kofaktor flavin/fotoreseptor LOV/BLUF [misalnya: adenilil siklase, fitokrom], azobenzen/photoswitches sintetis.

Strategi kontrol cahaya berdasarkan photoswitches kimiawi untuk memanipulasi protein-protein yang tidak sensitif cahaya, menggunakan turunan azobenzene untuk mengendalikan biomolekul. Pada peralatan iluminasi, penggunaan fotoreseptor teraktivasi cahaya merah menguntungkan, karena cahaya merah berpenetrasi lebih dalam ke jaringan, sehingga diperoleh aktivasi transkranial.

Aplikasi
Optogenetik berpotensi dikembangkan sebagai neuroprostetik dan NpHR untuk manajemen gangguan gerak spastik. Optogenetik bermanfaat bagi penderita epilepsi. Sel-sel piramidal di korteks ditransduksi dengan halorhodopsin, lalu fotoinhibisi neuron-neuron menurunkan aktivitas kejang. Sinergitas optogenetik-teknologi DREADD di stadium awal berpotensi mengobati parkinson.

Defisit perilaku terkait erat dengan problematika psikiatri, seperti autisme dan skizofrenia. Melalui pendekatan optogenetik, diketahui peningkatan keseimbangan seluler eksitasi-inhibisi di mikrosirkuit neuronal, terutama di otak bagian korteks medial-prefrontal. Teknologi optogenetik juga dipakai untuk karakterisasi phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) di motilitas Rac1-dependent lamellipodial pada sel-sel kanker prostat PC-3. (*)

Berita Terkait